一、背景介紹

多組分反應(yīng)（multi-component reaction 或 MCRs）是指三種或更多種化合物發(fā)生反應(yīng)形成單一產(chǎn)物，是有機(jī)化學(xué)中有用的反應(yīng)之一。因?yàn)閺?fù)雜的分子可以通過(guò)一鍋法中的簡(jiǎn)單分子的組合快速合成，步驟比相應(yīng)的逐步合成中所需的步驟少得多。此外，MCRs使化學(xué)家能夠?qū)崿F(xiàn)各種分子的多樣化合成，這是一種可靠的藥物發(fā)現(xiàn)方法。在這種背景下，開(kāi)發(fā)一種使用廉價(jià)且易得的原料的方法是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品多樣性的重要途徑。

2019年5月28日，來(lái)自日本岐阜藥科大學(xué)的Eiji Yamaguchi等一項(xiàng)成果發(fā)表在Reaction Chemistry & Engineering期刊上（10.1039/C9RE00061E）。該文章在微反應(yīng)器上嘗試苯乙烯的光催化氧化反應(yīng)，探究了光化學(xué)在微反應(yīng)器以及MCRs中的應(yīng)用。

作者通過(guò)可見(jiàn)光光氧化還原催化（方案1）開(kāi)發(fā)了烯烴與芳基重氮鹽的芳基烷氧基化的方案。雖然通過(guò)開(kāi)發(fā)的反應(yīng)過(guò)程，已經(jīng)能夠?qū)⒏鞣N底物轉(zhuǎn)化為中等收率的相應(yīng)的所需產(chǎn)物，但在使用條件下，仍會(huì)造成一定程度的重氮鹽分解，這會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)收率降低。因此，希望能有一種改進(jìn)的方案，可以快速、可擴(kuò)展地獲得目前可用的MCR方法。這種改進(jìn)方案需要實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵目標(biāo)是快速捕獲產(chǎn)生的不穩(wěn)定芳基，從而抑制不希望的副反應(yīng)。

為了提高苯乙烯的光催化氧化后進(jìn)一步催化芳基烷氧基化的效率，作者使用微反應(yīng)器技術(shù)來(lái)控制副反應(yīng)。微反應(yīng)器技術(shù)已被*為合實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的新工具，可以提高反應(yīng)收率，抑制副反應(yīng)的發(fā)生。由于微反應(yīng)技術(shù)的可擴(kuò)展性，該技術(shù)也受到過(guò)程化學(xué)家的極大關(guān)注。

在此背景下，開(kāi)發(fā)一種利用微反應(yīng)技術(shù)結(jié)合光催化使得短壽命的活性中間體能夠快速用于有用的合成意義重大。作者在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種微反應(yīng)器的玻璃芯片，用于連續(xù)流動(dòng)的好氧、光氧化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)甲苯和甲苯衍生化合物的直接氧化。

                      圖1. 自制光化學(xué)反應(yīng)器

文章報(bào)道了使用該連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器，由釕多吡啶基絡(luò)合物催化烯烴芳基烷氧基化的改進(jìn)方案。微反應(yīng)裝置依賴(lài)于雙層硼硅酸鹽玻璃芯片，其中包含寬度為500μm，深度為300μm，長(zhǎng)度為4800 mm的通道，反應(yīng)器內(nèi)部反應(yīng)液體積為0.72 mL（來(lái)自Dexerials Corporation）（圖1，左）。 玻璃芯片用450nm發(fā)光二極管（LED）（24×0.05W）照射，放置在距玻璃芯片微反應(yīng)器兩側(cè)15mm的位置（圖1，右）。

二、 實(shí)驗(yàn)部分

首先，使用微型反應(yīng)器的玻璃芯片在450 nm LED照射下泵入1a在乙腈（0.2 M）中的溶液（流速為0.042 mL min^-1）和2a和Ru(bpy)₃ Cl₂在MeOH（0.4 M）中的溶液。 總流速為0.084mL min ^-1，得到所需的芳基烷氧基化產(chǎn)物。

表1. 苯乙烯芳基烷氧基化反應(yīng)優(yōu)化研究

隨著反應(yīng)物濃度的增加，反應(yīng)收率得到改善。減少反應(yīng)物的停留時(shí)間發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物收率提高，這是由于快速短暫的光化學(xué)反應(yīng)抑制了重氮鹽的分解。正如預(yù)期的那樣，隨著流速的增加，停留時(shí)間變短，反應(yīng)的收率也增加，總流速為0.116 mL min^-1時(shí)得到了78%的收率。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1所示

三、擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)：   

1. 選擇苯乙烯芳基烷氧基化反應(yīng)ZUI優(yōu)的條件作為優(yōu)化條件，對(duì)各種芳基重氮鹽與2a反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)得到表2。

                       表2. 各種芳基重氮鹽與2a反應(yīng)研究

a為連續(xù)流反應(yīng)收率， b括號(hào)中的數(shù)字是間歇反應(yīng)的收率， c流速為0.12 mL min-1（總流速= 0.24 mL min-1），d流速為0.23mL min-1（總流速= 0.46mL min-1）。

2. 在此基礎(chǔ)上研究了各種取代苯乙烯與1a的反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表3）。

      表3. 各種取代苯乙烯與1a的反應(yīng)研究

3. 同時(shí)還研究了在微反應(yīng)器中除甲醇之外的親核試劑的影響（表4）。

           表4. 反應(yīng)中不同親核試劑的研究

四、實(shí)驗(yàn)總結(jié)

• 通過(guò)實(shí)施更新后方案，幾乎所有檢測(cè)的烷氧基化反應(yīng)都具有比相應(yīng)的間歇反應(yīng)更好的產(chǎn)率。
• 使用連續(xù)流微反應(yīng)器光化學(xué)系統(tǒng)使研究人員能夠輕松地執(zhí)行、拓展和放大MCR。
• 科學(xué)家們正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究工作，旨在克服傳統(tǒng)反應(yīng)系統(tǒng)的局限性，特別是使用微通道光催化反應(yīng)器來(lái)應(yīng)對(duì)不穩(wěn)定中間體的反應(yīng)，降低其降解比例，提升反應(yīng)收率